Немецкие учёные нашли способ существенно обратить молекулярный возраст клеток человека: клетки крови 80-летнего человека удалось превратить в стволовые клетки с возрастной сигнатурой моложе 20 лет.
Исследователи из Университетской клиники Бонна и Боннского университета добились такого превращения, перепрограммировав незрелые эритроциты в нейральные стволовые клетки, которые со временем могут развиваться в клетки мозга. В ходе этого процесса молекулярные маркеры, связанные со старением, фактически были сброшены, и клетки на молекулярном уровне стали моложе более чем на 60 лет.
В отличие от прежних подходов, омоложение происходило постепенно, что позволило учёным наблюдать за изменениями в течение длительного времени. Этот более медленный процесс может дать важные подсказки о том, как можно обратить клеточное старение, и, возможно, поможет исследователям изучать способы лечения возрастных заболеваний.
Результаты опубликованы в журнале Aging Cell.
Как учёные превращают клетки крови в стволовые клетки мозга
В организме человека сотни специализированных типов клеток. Все они происходят из одной оплодотворённой яйцеклетки и несут, по сути, одни и те же генетические инструкции. Однако по мере развития клетки приобретают определённые функции. В обычных условиях клетка кожи не может превратиться в клетку печени, а клетка крови не может стать нервной клеткой.
Современные лабораторные методы позволяют преодолеть эти биологические ограничения. Теперь учёные могут перепрограммировать некоторые зрелые клетки так, чтобы они приобрели совершенно иную идентичность. Например, клетки кожи можно превратить в клетки, способные производить нервную ткань. Со временем такой подход может пригодиться в лечении нейродегенеративных заболеваний.
Процесс основан на сочетании белков, называемых транскрипционными факторами, которые регулируют активацию генов. Меняя то, каким именно генетическим инструкциям следует клетка, эти белки могут направить её развитие по другому пути и придать ей новую клеточную идентичность.
«С помощью этого метода мы напрямую превратили предшественников эритроцитов в нейральные стволовые клетки», — рассказывает профессор Оливер Брюстле, директор Института реконструктивной нейробиологии при Университетской клинике Бонна.
Ранее эксперименты боннской команды уже показали, что нервные клетки, полученные таким способом, после пересадки в мозг мышей могут успешно связываться с имеющимися нейронами.
Учёные обратили более 60 лет клеточного старения
Новое исследование было посвящено особенно интригующему следствию клеточного перепрограммирования: резкому обращению молекулярного старения.
«В нашем нынешнем исследовании, однако, мы сосредоточились на другом явлении, а именно на наблюдении, что при перепрограммировании клетки значительно омолаживаются», — подчёркивает Брюстле, который также входит в Трансдисциплинарную область исследований (TRA) «Жизнь и здоровье» Боннского университета.
Чтобы определить, насколько клетки помолодели, исследователи изучили их молекулярные часы, в частности биологические маркеры, известные как эпигенетические часы. Эти часы оценивают биологический возраст клетки, анализируя химические модификации ДНК, которые, как правило, накапливаются или изменяются по мере старения организма.
Важно, что эти модификации не изменяют саму последовательность ДНК. Они влияют на то, как часто используются те или иные генетические инструкции (эпигенетика). Поскольку эти закономерности предсказуемо меняются с возрастом, по ним можно оценить, насколько стара клетка на молекулярном уровне.
Результаты оказались поразительными. После перепрограммирования клетки, взятые у 80-летнего человека, показали молекулярные возрастные сигнатуры, соответствующие человеку моложе 20 лет. Иными словами, процесс обратил более шести десятилетий клеточного старения.
«Мы также знаем, что это эпигенетическое омоложение обеспечивает то, что клетки действительно ведут себя как молодые», — говорит учёный.
Более медленное омоложение раскрывает новые подсказки
Учёные и раньше замечали, что перепрограммирование клеток может сбрасывать их биологический возраст. Однако прежние демонстрации этого эффекта предполагали более сложный процесс из двух отдельных этапов.
Сначала исследователи превращали существующую клетку, например клетку крови, в плюрипотентную стволовую клетку. Такие универсальные клетки обладают почти неограниченными «карьерными путями» развития, потому что могут дать начало множеству разных типов клеток по всему организму.
Затем плюрипотентную стволовую клетку направляли к превращению в нейральную стволовую клетку, которая более специализирована и может производить клетки нервной системы.
Такой традиционный подход приводит к омоложению довольно быстро, и поэтому трудно изучить все происходящие изменения.
Боннские исследователи же полностью обошли плюрипотентную стадию.
«Напротив, мы превращали клетки крови непосредственно в нейральные стволовые клетки, то есть без предварительного прохождения стадии плюрипотентной клетки, — сказал Брюстле. — При нашем подходе омоложение происходило постепенно, и за ним можно было следить более 100 дней».
Исследователи наблюдали резкое снижение молекулярного возраста: в работе отмечено омоложение примерно на 60 лет через 50 дней. Поскольку процесс продолжался гораздо дольше, учёные могли изучать биологические изменения по мере их развития, а не только конечный результат.
Что омоложение клеток может значить для исследований болезни Альцгеймера
Возможность наблюдать, как клетки постепенно молодеют, может быть особенно ценной для учёных, пытающихся понять механизмы, управляющие биологическим старением.
Изучая это растянутое во времени превращение, исследователи могут выяснять, какие молекулярные пути в нём задействованы, и проверять, могут ли определённые вещества ускорять или замедлять процесс омоложения.
«Омоложение, растянутое на такой длительный срок, идеально подходит в качестве экспериментальной модели: поскольку эпигенетические часы медленно сбрасываются в течение нескольких недель, с помощью этой модели мы можем исследовать, какие факторы и активные вещества ускоряют или замедляют процесс омоложения».
Эти результаты могут быть особенно важны для нейронаук, где старение тесно связано с развитием серьёзных неврологических заболеваний. Хотя работа не создаёт способа лечения, способного обращать старение у людей, она предлагает лабораторную модель для изучения того, как клетки вновь обретают черты молодости.
Со временем это может помочь учёным лучше понять клеточные изменения, связанные с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера.
«В конце концов, возраст — важнейший фактор риска нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера!»
В исследовании участвовали команды из Университетской клиники Бонна, Боннского университета и Рейнско-Вестфальского технического университета Аахена (RWTH Aachen). Финансирование предоставили программа ЕС «Горизонт 2020», Немецкое научно-исследовательское общество (DFG) и Федеральное министерство исследований, технологий и космоса (BMFRT).